ПОЛИПРЕНОЛЫ: ЧТО НОВОГО?
Полипренолы – уникальные и малоизученные молекулы, которые все больше открываться для нас с появлением новых данных. Мы привыкли обсуждать применение полипренолов в качестве лекарства, а вот зарубежом полипренолы и их производные в организме человека и микроорганизмов рассматриваются в качестве важнейшей мишени для лекарств. Значение полипренолов в организме живых существ настолько велико, что ученые научились блокировать жизнедеятельность живых существ с помощью влияния на цикл обмена полипренолов. Таким образом учёные уже создали предпосылки для борьбы с некоторыми болезнетворными бактериями, простейшими, грибами. Все это лишний раз говорит о важности баланса полипренолов в организме и необходимости поддержания уровня поступления полипренолов для здоровья любого живого организма.
Вездесущие полипренолы.
Полипренолы – хорошо известный класс природных веществ, которые в основном изучались на предмет их противовоспалительных, гепатопротекторных, нейропротекторных и иммуномодулирующих свойств. Полипренолы представляют собой молекулы природных длинноцепочечных изопреноидных спиртов. Их общая формула – H-(C5H8) n-OH, где n представляет количество изопреновых единиц, из которых складываются полипренольные цепочки различной длины. Изопреноиды являются наиболее распространенной и разнообразной группой соединений в природе. Они синтезируються всеми организмами, а также считаются одними из самых древних липидов, происходящих как составные части примитивных мембран первых живых организмов. Полипренолы, экстрагированные из разных растений, а также животных источников, различаются по длине цепей и геометрической конфигурации. Популярными растительными источниками для извлечения полипренола в промышленных масштабах являются биомасса хвойных деревьев, таких как Abies sibirica L., Picea abies L., Pinus sibirica L., Pinus sylvestris L. и Ginkgo biloba L.
В любом случае, все производные полпренолов (полипренилпирофосфаты), используются в качестве субстратов для различных путей обмена веществ, протекающих в живых организмах. Например, некоторые из них могут быть использованы для посттрансляционной модификации белков. Как правило, пренилирование белка приводит к их закреплению на мембранах.
Наконец, полипренолы играют важную роль в дыхательных процессах и защите липидов оболочек клетки от окисления. Эти молекулы необходимы для биосинтеза убихинонов (кофермент Q), метаболита, который образует часть цепи переноса электронов в энергетической станции клетки – на митохондриальной мембране. Таким образом энергия клетки во многом зависит от полипренолов.
Биологическое значение пренилирования белка было изучено с помощью метаболомики, науки, изучающей «метаболический профиль», отражающий состав биологических жидкостей. Проведены анализы восстановления лекарственных средств и микроскопических методов у дрожжей, у малярийных паразитов, обработанных ингибиторами биосинтеза полипренолов.
Пути биосинтеза полипренолов – как мишени для лекарств.
Пути метаболизма полипренолов у растений, людей, грибов и микроорганизмов различаются. Но в этих путях есть точки пресечения, которые очень похожи. Именно эти точки во многом, имеют биомедицинское значение. Их можно ингибировать или стимулировать лекарствами.
Например, к лекарствам ингибиторам биосинтеза изопреноидов, относят такие лекарства как антибиотик фосмидомицин, бисфосфонаты (лекарства, предотвращающие потерю костной массы и используемых для лечения остеопороза и аналогичных заболевании).
Биохимические исследования на бактериях, животных и растениях предполагают, что важнейшей точкой приложения, на которую можно влиять в цикле метаболизма полипренолов является ферменты: полипренолкиназа и полипренилфосфаткиназа. Однако на сегодняшний день однозначно идентифицировано лишь несколько генов, кодирующих эти ферменты в фотосинтезирующих организмах. В исследованиях, связанных с инфекционными заболеваниями, раком, дислипидемиями и питанием, а также со смягчением вторичных эффектов некоторых лекарств имеется множество доказательств важности этого пути.
Полипренолы в лечении инфекционных заболеваний.
Существуют лекарства, ингибирующие пути биосинтеза изопреноидов. Реализовались они своим действием в некоторых антибиотиках и противовирусных средствах. Среди микроорганизмов, на которые они были нацелены, были вирусы (например, респираторно-синцитиальный вирус, мышиный цитомегаловирус, гамма-герпесвирус и вирус гриппа), простейшие (например, Leishmania donovani, Leishmania major и Toxoplasma gondii), грибы (например, Candida spp. и Cryptococcus neoformans) и бактерии (например, Listeria monocytogenes, Coxiella burnetiid, Rickettsia conorii и золотистый стафилококк).
Также блокирование синтеза изопренолов является интересной лекарственной мишенью против Plasmodium falciparum — возбудителя малярии, Toxoplasma gondii – возбудителя половой инфекции, Mycobacterium tuberculosis – туберкулезной палочки.
Дефицит изопреноидов.
Кроме того, в настоящее время известно, что включение полипренолов в рацион питания, может оказывать благоприятный эффект на их обмен в организме.
Процесс восстановления дефицита полипренолов играет роль при нескольких состояниях, причина которых – дефицит изопреноидов. Например – классическая бытовая ситуация — дефицит изопреноидов может возникать как побочный эффект фармакологического лечения. Нехватка полипренолов отмечается в процессе старения, из-за генетического нарушения или по другим, необъяснимым причинам. Например, остеопороз – это дефицит кальцификации кости, который коррелирует со старением и обычно лечится препаратами бифосфонатами. В терапевтических дозах бисфосфонаты снижают уровни пренилпирофосфатов, и тормозят разрушение кости. Однако при избытке бисфосфонатов также может нарушаться заживление кости, что приводит к воспалению и ее распаду. Остеонекроз челюсти является наиболее серьезным побочным эффектом у пациентов, принимающих бисфосфонаты. Изопреноиды, способны восстанавливать процесс заживления кости, таким образом, полипренолы потенциально полезны для профилактики и лечения остеонекроза челюсти.
Статины, используемые для лечения дислипидемий, также обладают рядом побочных эффектов, включая головную боль, головокружение, дискомфорт или слабость в скелетных мышцах, запор, диарею и гепатотоксичность. В частности, гепатотоксичность и мышечная боль являются наиболее серьезными побочными эффектами и связаны с недостатками пренилирования белка. Длительное лечение статинами снижает уровни долихола и убихинона и, как следствие, делает организмы более восприимчивыми к окислительному повреждению и неэффективному метаболизму в клетках организма. Несмотря на то, что побочные эффекты статинов редко бывают серьезными, иногда необходимо прекратить терапию, подвергая пациента повышенному сердечному риску. Недавно были выпущены коммерческие экстракты и препараты, богатые метаболитами изопренолового пути, которые продемонстрировали многообещающие эффекты восстановления пренилирования белка. Следует отметить, что полипренолы также могут быть эффективны против индуцированной статинами резистентности к инсулину в мышечной ткани и против нарушения регуляции метаболизма глюкозы в печени.
Исследование проводилось на базе Томского НИМЦ НИИ Кардиологии. Ученые сделали выводы о наличии профилактического эффекта гепатопротектора Ропрен и его способности защищать печень при длительном приеме статинов. Полипренолы обладают способностью снижать уровень общего холестерина и липопротеинов низкой плотности в крови, что может являться преимуществом при выборе гепатопротектора для профилактики токсических лекарственных поражений печении в условии длительного приема статинов.
Таким образом благодаря развитию научного опыта и более глубокому пониманию механизмов обмена полипренолов – прогнозируется все большее внедрение их в медицинскую и реабилитационную практику.