КОВИД И ПЕЧЕНЬ. ЧТО НОВОГО?

КОВИД И ПЕЧЕНЬ. ЧТО НОВОГО?

Известно, что люди старшего возраста и/или лица, страдающие сопутствующими заболеваниями, такими как диабет, сердечно-сосудистые заболевания и гипертония — входят в группу высокого риска тяжелого течения COVID-19. Ученые заговорили еще об одной группе риска: о тех, кто подвержен повышенному риску заболеваний печени, особенно к группе риска отнесли лиц с неалкогольной жировой болезни печени. Более высокая восприимчивость к повреждению печени связана с повреждающим действием самого вируса, лекарств, используемых в поддерживающем лечении, или с гипоксией

 

Чувствительность клеток печени к вирусу COVID-19.

 Последние месяцы несколько исследований подчеркнули потенциальную роль вовлечения печени в инфекцию и патологию COVID‐19.

Повышенные печеночные ферменты, отражающие повреждение печени, часто встречаются у пациентов с COVID‐19, как с хроническими заболеваниями печени, так и без них. Интересно, что в то время, как ранние клинические исследования выявили значительное повышение исключительно сывороточного АЛТ и АСТ при инфекции SARS‐CoV‐2, недавние исследования и метаанализ также выявили значительное увеличение ALP и γ‐GT и, следовательно, холангиоцеллюлярного повреждения. Однако, до сих пор неясно, являются ли повышенные биохимические показатели печени в сыворотке крови причиной худшего исхода или следствием тяжелого течения заболевания.

У пациентов с COVID‐19 без ранее существовавших заболеваний печени, которые испытали повреждение печени, повреждение в основном легкое. Однако, учитывая центральную роль печени в метаболизме эндо‐ и ксенобиотиков / лекарств, коагуляции, производстве альбумина и реагентов острой фазы, печеночная дисфункция может влиять на патофизиологию системных заболеваний при COVID‐19. Необходимы долгосрочные последующие исследования для изучения потенциальных долгосрочных последствий инфекции SARS‐CoV‐2, таких как фиброз.

Важнейшие вопросы остаются открытыми и требуют ответа в будущих исследованиях: какие конкретные печеночные клетки инфицированы SARS‐CoV‐2? Какие молекулярные процессы нарушаются инфекцией? Каков реальный вклад прямых цитопатических эффектов, цитокинового шторма, или все – таки на печеночную дисфункцию в первую очередь влияет гипоксия? Каким образом повреждение печени может способствовать дыхательной недостаточности и предрасполагать к тяжелому течению COVID‐19?

Создание международных реестров, собирающих клинические отчеты пациентов с заболеваниями печени, также имеющими положительный результат на COVID‐19, таких как COVID‐Hep 175 и SECURE‐Cirrrosis, 176, наряду с молекулярными и трансляционными исследованиями, несомненно, поможет нам пролить свет на эти интригующие вопросы и создать более эффективные гепатопротекторные программы для будущих пандемий. 

Механизмы повреждения печени COVID‐19

КОВИД И ПЕЧЕНЬ. ЧТО НОВОГО?Предложено несколько механизмов для объяснения повреждения печени во время инфекций COVID-19. Гипоксия и сердечная недостаточность у критически больных COVID-19 могут предрасполагать к гипоксическому гепатиту. Аналогичным образом, использование высоких уровней положительного давления в конце выдоха может вызвать застой печени, увеличивая давление в правом предсердии и препятствуя венозному возврату. Однако, эти механизмы сами по себе не могут объяснить поражение печени у всех пациентов, поскольку нарушения лабораторных тестов печени обычно встречаются у стабильных пациентов, которым не требовалась искусственная вентиляция легких. Кроме того, характер повышения уровня аминотрансфераз у этой группы пациентов не согласуется с таковым при гипоксическом гепатите. Рецепторы ангиотензинпревращающего фермента ACE2, обнаруженные во многих клетках, включая легкие, сердце, печень, почки и кровеносные сосуды, взаимодействуют с SARS-CoV-2, индуцируя прямые цитопатические эффекты. В последнее время данные одноклеточного РНК в образцах печени здорового человека свидетельствуют о том, что экспрессия ACE2 холангиоцитами (59,7%) значительно выше, чем его экспрессия гепатоцитами (2,6%). Несмотря на это существенное различие в экспрессии ACE2, холестатический паттерн повреждения не является общей чертой заболевания COVID-19, также билирубин был повышен только в меньшинстве случаев. Хотя некоторые исследования обнаружили ГГТ, потенциальный диагностический маркер повреждения холангиоцитов, его уровни были повышены до 72% у тяжелоинфицированных пациентов с COVID-19.

Недавнее исследование, проведенное с использованием ультраструктурного исследования послеродовых биоптатов ткани печени двух умерших пациенток с COVID-19, выявило типичные коронавирусные частицы с их шипами в цитоплазме гепатоцитов. Вирусное повреждение гепатоцитов было распознано как отек митохондрий, расширение эндоплазматического ретикулума и дисфункция клеточных мембран. Более того, в этом исследовании была задокументирована способность вируса к репликации в гепатоцитах. Это первое исследование, в котором сообщалось о цитопатическом поражении клеток печени SARS-CoV-2 как причине нарушения функции печени.

Отмечены диссонансы уровня экспрессии ACE2 в пораженных SARS-CoV органах. Сродство SARS-CoV-2 к воздействию на печень не может быть объяснено только локализацией рецепторов ACE2. Существует вероятность того, что уровни экспрессии ACE2 в гепатоцитах могут повышаться при попадании вируса. Другая возможность заключается в том, что могут существовать дополнительные рецепторы ACE2 или корецепторы. В женской ткани экспрессия ACE2 в печени была заметно повышена, что может объяснить лучший прогноз, наблюдаемый у женщин, инфицированных COVID-19, по сравнению с мужчинами. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы объяснить, почему вызванные COVID-19 нарушения функции печени в основном проявляются повышением уровня сывороточных аминотрансфераз, а не повышением уровня щелочной фосфатазы и билирубина.

Кроме того, гипервоспалительная реакция на COVID-19 может усугубить повреждение печени. Лабораторные тесты показывают увеличение цитокинов плазмы и других воспалительных реактивов, таких как IL-1, IL-6 и фактор некроза опухоли, что приводит к развитию цитокиновой бури у некоторых пациентов. Это приводит к гепатоцеллюлярному иммунно-опосредованному повреждению вследствие индуцированных вирусом цитотоксических (CD8) Т-клеток и индукции дисрегулированного врожденного иммунного ответа. Другой предложенный механизм связан с сосудистым барьером кишечника и изменениями микробиоты. Необходимы дополнительные исследования, чтобы доказать существование причинной роли печени в патогенезе заболевания COVID-19, влияние на высвобождение цитокинов и факторов свертывания крови, учитывая протромботическое состояние при тяжелых инфекциях COVID-19.

Патология печени и COVID-19

КОВИД И ПЕЧЕНЬ. ЧТО НОВОГО?Морфологические исследования, касающиеся описания и интерпретации изменений паренхимы печени, связанных с инфекцией COVID-19, полностью отсутствуют, и большинство из них являются посмертными вскрытиями. Xu et al. выполнил первые посмертные исследования образцов вскрытия печени, которые показали умеренную степень микровезикулярного стеатоза и умеренную дольковую и портальную активность. Это повреждение печени может быть вызвано либо инфекцией SARS-CoV-2, либо лекарственным повреждением печени. Аналогичные результаты были показаны Liu et al. В другом исследовании было предложено коллатеральное повреждение печени вирусно-индуцированными цитотоксическими Т-клетками. Предварительное исследование, в котором приняли участие сорок девять COVID-19 позитивных пациентов, выявило широкое вовлечение сосудов портальной внутрипеченочной системы в виде острых (тромбоз и эктазия просвета) или хронических изменений (фиброзное утолщение сосудистой стенки) с аномальной конфигурацией внутрипеченочных кровеносных сосудов. Эти данные свидетельствуют о том, что дисфункция коагуляции или повреждение эндотелия могут быть основным пусковым механизмом в патогенезе повреждения печени, связанного с COVID-19. Кроме того, никаких признаков повреждения желчных протоков или гистологических особенностей печеночной недостаточности при вскрытии печени критических случаев COVID-19 обнаружено не было. Во многих исследованиях не удалось обнаружить вирусные тела включения в ткани печени.

Аномальные функции печени во время инфекции COVID-19

Аномальные анализы печеночной крови были обнаружены почти у половины пациентов на протяжении всего течения инфекции SARS-CoV-2. Большой систематический обзор 11 исследований, оценивающих лабораторные параметры печени 2541 пациента, инфицированного SARS CoV-2, показал следующие результаты: повышенный АСТ и / или АЛТ (25%), повышенный ЛДГ (20%), повышенный билирубин (3%) и нормальный ALP почти во всех случаях, что может указывать на ограниченное прямое вирусное повреждение печени из-за паттерна сверхэкспрессии ACE2 на холангиоцитах. Самое крупное опубликованное на сегодняшний день исследование, в котором приняли участие 5700 пациентов, показало, что АСТ и АЛТ обычно были повышены (58,4% и 39,0% пациентов соответственно), Cai Q et al. установлено, что ГГТ был повышен более чем в 3 раза у 41% пациентов. Кроме того, презентация COVID-19 не была последовательно связана с важными изменениями функциональных тестов печени. Только редкие случаи острой печеночной недостаточности были зарегистрированы у инфицированных пациентов. Следует оценить другие причины трансаминита, включая миозит, ишемию и синдром высвобождения цитокинов, поскольку он не всегда происходит исключительно из печени.

 

Оставить Коментарий