ГЕПАТИТ С. ЧТО НОВОГО?

В 2016 году ВОЗ предложила ликвидировать гепатит С, обозначив срок ликвидации — 2030 год. Ключевой показатель, который нужно достигнуть — 80%-е сокращение числа новых хронических инфекций и снижение смертности на 65% по сравнению с уровнями 2015 года. По оценкам экспертов, большинство стран не достигнут этих целей, потому что они не инвестируют средства в ликвидацию вирусного гепатита С, несмотря на высокую рентабельность таких трат. Ведь лечение гепатита С чрезвычайно дорогостоящее и длительное, что наносит серьезный вред бюджетам здравоохранения. Эта ситуация, вероятно, ухудшится во время пандемии COVID-19. Несмотря на это в мире происходит развитие технологий профилактики, диагностики и лечения вирусного гепатита С.

Еще раз о стратегии избавления от гепатита С.

Ежегодная смертность от вирусного гепатита аналогична смертности от других основных инфекционных заболеваний, таких, как ВИЧ и туберкулез. По этой причине создана Комиссия, которая объединяет широкий спектр экспертных знаний для оценки нынешней глобальной ситуации и определения приоритетов на глобальном, региональном и национальном уровнях, необходимых для ускорения прогресса ликвидации этого опасного заболевания. Определено 20 основных стран с высокой заболеваемостью гепатитом С, на которые приходится более 75% глобального бремени этого заболевания.

Для этих стран разработаны рекомендации по обеспечению полного финансирования программ ликвидации к 2020 году. В дополнение к дальнейшим мерам по улучшению доступа к вакцинации и лечению в соответствие с этими рекомендациями необходимо уделять больше внимания доступу к недорогой высококачественной диагностике, с тем чтобы тестирование достигло уровней, необходимых для достижения целей ликвидации.

Профилактика и вакцины.

Прошедший год ознаменовался беспрецедентными успехами в разработке нескольких вакцин против ТОРС-КоВ-2. Эти вакцины были разработаны всего в течение 12 месяцев после обнаружения вируса. Увы, этого нельзя сказать о разработке вакцин против вируса гепатита С (ВГС), обнаруженного уже более 30 лет назад. Совсем недавно Кимберли Пейдж и его коллеги сообщили о результатах рандомизированного исследования векторной вакцины ВГС — эта вакцина содержит аденовирус шимпанзе, неспособный к репликации (ChAd3) и вектор, модифицированный вирус вакцины Анкара, кодирующий неструктурные белки вируса. Вакцина обозначается как ChAd3/MVA.

Несмотря на производство ВГС-специфических Т-клеток ответы и снижение пиковых уровней РНК ВГС, ни одна вакцина не смогла предотвратить хроническую инфекцию ВГС.

Существует несколько причин, по которым разработка вакцины против ВГС оказалась сложной задачей. ВГС генетически очень разнообразен. В настоящее время известно восемь генотипов, каждый из которых отличается на 30% нуклеотидной последовательностью (генотипы вируса гепатита В отличаются лишь на 8%). При этом генотипы ВГС дополнительно классифицируются примерно на 90 подтипов с 15% вариацией последовательности.

Кроме того, сам вирус умело избегает иммунных реакций хозяина.

Помимо особенностей самого вируса, исследованиям препятствует отсутствие моделей инфекции в живом организме (с участием лабораторных животных).

Хотя вакцины против ВГС не предотвратили инфекцию, тот факт, что они стимулировали конкретные Т-клеточные реакции – оценивается как серьезный результат исследований. Поскольку аналогичный подход к созданию вакцины к ТОРС-КоВ-2 был успешен, есть надежды достигнуть необходимых целей при создании этих вакцин.

В то время как вакцина ChAd3-MVA нацелена на неструктурные белки ВГС (м-РНК,) другие кандидаты на вакцину нацелены на структурные белки E1 и E2.

Тем не менее, врожденная изменчивость белков оболочки ВГС и ограниченные знания об их структуре белка представляют собой препятствия для разработки вакцины против ВГС. Важное значение будет иметь дальнейшая работа по определению оптимальных вирусных эпитопов, нацеленных на разработку вакцин.

Проведение клинических испытаний вакцин против ВГС также может быть сложной задачей: во – первых, из-за относительно низкой заболеваемости ВГС во многих промышленно развитых странах, необходимо будет испытывать препарат в маргинализированных популяциях с высоким риском ВГС; во-вторых, существует относительная нехватка финансовых средств на научные исследования и разработку вакцины против ВГС. Вялотекущий характер поисковых работ в области создания профилактических препаратов ВГС связан так же с характером течения инфекции: например, острый характер COVID-19 формирует острую необходимость в создании вакцины; напротив, хронический характер ВГС, часто в маргинализированных общинах, оставляет этот вопрос без внимания.

Лечение

Разработка противовирусных препаратов прямого действия для ВГС означает, что у нас есть инструменты для эффективного лечения пациентов с хроническим ВГС. Тем не менее, многие люди не знают, что они инфицированы вирусом, и стоимость этих препаратов может ограничить доступ к лечению. Кроме того, люди из группы высокого риска по-прежнему могут быть подвержены риску повторного заражения даже после успешного лечения. Несмотря на эффективное лечение, достижение ликвидации без вакцины против ВГС представляется маловероятным.

Если говорить о специфической терапии – здесь ситуация наиболее благоприятна. Появляются новые группы высокоэффективных противовирусных препаратов. Развиваются новые схемы терапии. С 2020 г. план государственных закупок препаратов для лечения хронических вирусных гепатитов за счет средств московского бюджета впервые не будет включать интерфероны. Безинтерфероновые режимы терапии более предпочтительны за счет эффективного вирусологического ответа (от 90 до 100%), простоты применения и хорошей переносимости. До сих пор среди преобладающих схем лечения вирусного гепатита С, которые предлагали в Московском центре гепатитов, были интерфероновые: с добавлением семипревира для первого генотипа и чистые – для 2 и 3. Для третьего генотипа альтернативы интерферонам не было вообще.

В схемы лечения войдет даклатасвир, гразопревир+элбасвир глекапревир+прибрентасвир, софосбувира.

Все эти препараты относят к классу прямых противовирусных средств прямого действия против вируса гепатита С (ВГС). Даклатасвир является ингибитором NS5A, неструктурного белка, кодируемого ВГС. Комбинация гразопревир + элбасвир сочетает два компонента с различными механизмами действия и неперекрывающимися профилями резистентности для воздействия на вирус гепатита С (ВГС) на различных стадиях жизненного цикла вируса.

Элбасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, который необходим для репликации вирусной РНК и сборки вириона. Софосбувир является пангенотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), необходимой для репликации вируса.

Кроме того, течение ВГС во многом определяет прогноз лечения и исход болезни. Гепатит С повышает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы, вызывая фиброз и, в конечном счете, цирроз печени. Хотя хронический вирусный гепатит С часто регистрируется среди лиц без или с низким уровнем фиброза — риск его увеличивается со стадией фиброза; большинство случаев ВГС происходят среди пациентов с прогрессом фиброза или цирроза печени.

Заболеваемость циррозом печени через 25-30 лет после заражения ВГС колеблется от 15% до 35%. Наиболее высок риск среди получателей зараженных продуктов крови, повышает риски и наличие сопутствующих заболевания (ко-инфекция HBV или ВИЧ, диабет, ожирение, стеатоз), вирусный генотип (HCV 1b), уровень потребления алкоголя, и возраст. Среди пациентов с циррозом печени, связанным с ВГС, низкое количество тромбоцитов или повышенный уровень α-фетопротеина являются факторами риска хронизации процесса. 

Поэтому контроль за гистологическими исходами ХВГС важен на всех стадиях болезни. Фиброз и цирроз – печальный исход воспаления в печеночной ткани при вирусных поражениях печени. Гепатоциты гибнут – а пустое пространство замещается соединительной тканью (фиброз) и ее элементами, которые в последующем сдавливают сосуды печени и другие важнейшие внутрипеченочные структуры, приводя к циррозу.

Удаление образовавшейся рубцовой ткани, проводиться с помощью противовоспалительного лечения как иммуномодулирующими препаратами (применяют препараты вилочковой железы), так и иммунодепрессантными препаратами. Назначают глюкокортикоиды и цитостатитики. Применяют и препараты, угнетающие синтез соединительной ткани в печени: колхицин и D пиницилламин они — усиливают процессы разрушения коллагена.

Считается, что цирроз и фиброз практически необратимы. Однако, при изучении степени фиброза при лечении гепатопротектором на основе полипреноловкак при алкогольном гепатите, так и при НЖБП было показано снижение фиброза и уменьшение степени цирроза.

Этот гепатопротектор обладает комплексным действием: нормализует метаболизм печёночной клетки, восстанавливает целостность мембраны гепатоцита, восстанавливает энергетический потенциал клетки и обладает иммуномодулирующим эффектом. За счет такого универсального механизма действия в клинических исследованиях показан антифибротический механизм действия. Такой эффект объясняется наличием не только мембранопротективного и антиоксидантного эффектов, как у других гепатопротекторов, но и регуляторного эффекта, направленного на биосинтез гликопротеидов – веществ участвующих в регуляции процессов восстановления ткани.